Главная / Журналы "Традиционная медицина" / 2009 г. №2(17)

КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА СИСТЕМУ КОМПЛЕМЕНТА ЧЕЛОВЕКА

А.А. Игонин, Н.Б. Лазарева
Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова (г. Москва)

РЕЗЮМЕ

Поиск новых ЛС природного происхождения с принципиально иными механизмами действия обусловлен ограниченной эффективностью препаратов, созданных путем химического синтеза.
Индукция каскада реакций системы комплемента относится к одному из центральных звеньев врожденного иммунитета, который способствует активации лейкоцитов, облегчает фагоцитоз микробов, а также напрямую участвует в элиминации внеклеточных возбудителей. Очищенный человеческий С1-эстеразный ингибитор (С1И) в высоких дозах обладает органопротективным и противовоспалительным действием. В работе использован принципиально новый путь исследования механизма действия препаратов, который имеет определенные перспективы при изучении механизмов действия лекарственных средств природного происхождения. Предложенные пути изучения механизма действия С1-эстеразного ингибитора могут быть использованы при объективизации эффективности лечебных средств традиционной (народной) медицины.
Ключевые слова: система комплемента, С1-эстеразный ингибитор, сепсис, лекарственные средства природного происхождения.

---

Одним из перспективных направлений современной фармакологии является изучение механизма действия лекарственных средств (ЛС) природного происхождения, в том числе полученных с применением биотехнологий, и гомеопатических препаратов.

Поиск новых ЛС природного происхожде- ния с принципиально иными механизмами действия обусловлен ограниченной эффективностью препаратов, созданных путем химического синтеза. Свидетельством этого являются эпидемиологические данные, указывающие на отсутствие позитивных изменений в уровне и структуре смертности популяции на протяжении последних десятков лет. Одним из таких направлений является поиск новых терапевтических мишеней и подходов к фармакотеапии заболеваний, в патогенезе которых существенную роль играет комплемент-ассоциированная воспалительная реакция.

Препарат С1-эстеразного ингибитора представляет собой лиофилизат, полученный путем глубокой переработки плазмы крови здоровых доноров.

Биологическое значение комплемента как воспалительного медиатора
Комплемент представляет эволюционно закрепившуюся как среди безпозвоночных, так и у млекопитающих древнейшую защитную систему, предназанченную для поддержания гомеостаза. Эта система, состоящая из 30 белков плазмы крови, путем запуска каскада каталитических реакций обеспечивает полноценный биологический ответ организма при воздействии разнообразных стимулов. Комплемент является одним из ключевых звеньев в патогенезе воспалительной реакции, развивающейся в рамках как инфекционных, так и неинфекционных заболеваний. Накопленный объем экспериментальных и клинических данных свидетельствует о том, что на определенном этапе воспалительная реакция теряет свое протективное значение. Так, неконтролируе-мое воспаление является основной причиной развития септического шока и при инфекционной патологии. При этом изначально адаптированные клеточные и молекулярные структуры становятся чувствительными к активированному комплексу белков системы комплемента. В последние годы получила подтверждение гипотеза о роли микробного фактора и системной воспалительной реакции в развитии полиорганных нарушений при хронической сердечной недостаточности [1]. В патогенезе ишемической болезни сердца важное место принадлежит таким феноменам, как тканевая гипоксия, накопление недоокисленных продуктов, выброс биологически активных медиаторов, активации комплемента, которые стимулируют развитие локальной воспалительной реакции.

...

ЛИТЕРАТУРА
1. Mueller C., Laule-Kilian K., Christ A., Brunner-La Rocca H.P., Perruchoud A.P. Inflammation and long-term mortality in acute congestive heart failure // Am Heart J. 2006 Apr;151(4):765-7.
2. Stevens J.H., O’Hanley P., Shapiro J.M. et al. Effects of anti-C5a antibodies on the adult respiratory distress syndrome in septic primates // J. Clin Invest. – 1986. – Vol.77. – P.1818–1826.
3. LeGall J.R., Klar J., Lemeshow S. et al: The logistic organ dysfunction system // JAMA. – 1996. – 276. – P. 802–810.
4. Hack C.E., Voerman H.J., Eisele B. et al. C1 esterase inhibitor substitution in sepsis // Lancet. – 1992. – 339. – P. 378.
5. Fischer M.B., Prodeus A.P., Nicholson-Weller A. et al. Increased susceptibility to endotoxin shock in complement C3- and C4-deficient mice is corrected by C1 inhibitor replacement // J. Immunol. – 1997. –Vol. 159. – P. 976–982.
6. Cavaillon J.M., Fitting C., Haeffner-Cavaillon N. Recombinant C5a enhances interleukin 1 and tumor necrosis factor release by lipopolysaccharide-stimulated monocytes and macrophages // Eur J. Immunol. – 1990. – 20. – P. 253–257.
7. Cunningnham D.S., Tichenor Jr J.R.. Decay-accelerating factor protects human trophoblast from complement-mediated attack. Clin Immunol Immunopath. – 995;74:156–61.
8. Davis A.E. Hereditary and acquired deficiencies of C1 inhibitor. Immunodeficiency Rev. 1989; 1:207-26.
9. Nuijens J.H., Huijbregts C.C., Eerenberg-Belmer A.J.M., Abbink J.J., Strack van Schindel R.J., Felt-Bersma R.J., Thijs L.G. and Hack CE (1988) Quantification of plasma factor XIIa-C1-inhibitor and kallikrein-C1-inhibitor complexes in sepsis. Blood 72:1841–1848.
10. Woo P., Lachmann P.J.L., Harrison R.A. and Amos N. (1985) Simultaneous turnover of normal and dysfunctional C1 inhibitor as a probe of in vivo activation of C1 and contact activatable proteases. Clin Exp Immunol 61:1–8.
11. Zahedi K., Prada A.E., Prada J.A. and Davis A.Er. (1997b) Characterization of the INF-gamma-responsive element in the 59 flanking region of the C1-Inhibitor gene. J Immunol 159:6091–6096.
12. Heda G.D., Kehoe K.J., Mahdi F. and Schmaier A.H. (1996) Phosphatase 2A participates in Interferon-g’s induced upregulation of C1 inhibitor mRNA expression. Blood 87:2831–2838.
13. Schmidt B., Gyapay G., Valay M. and Fust G (1991) Human recombinant macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) increases C1-esterase inhibitor (C1INH) synthesis by human monocytes. Immunology 74:677–679.
14. Lappin D.F., Guc D., Hill A., McShane T. and Whaley K. (1992) Effect of interferongamma on complement gene expression in different cell types. Biochem J 281:437–442.
15. Weiss S.J. (1989) Tissue destruction by neutrophils. N Engl J Med 320:365–376.
16. Mathey D., Schofer J., Schafer H.J. et al. Early accumulation of the terminal complement complex in the ischemic myocardium after reperfusion. Eur Heart J 1994; 15: 418–23.
17. Lagrand W.K., Niessen H.W.M., Wolbink G.J. et al. C-reactive protein co-localizes with complement in human hearts during acute myocardial infarction. Circulation 1997; 95: 97–103.
18. Pinckard R.N., O’Rourke R.A., Crawford M.H. et al. Complement localization and mediation of ischemic injury in baboon myocardium. J Clin Invest 1980; 66: 1050–6.
19. Griselli M., Herbert J., HutchinsonW.L. et al. C-reactive protein and complement are important mediators of tissue damage in acute myocardial infarction. J Exp Med 1999; 190: 1733–9.
20. Horstick G. et al Application of C1-esterase inhibitor during reperfusion of ischemic myocardium: dose-related beneficial versus detrimental effects. Circulation. 2001 Dec 18;104(25):3125-31.
21. Bauernschmitt et al. Rescue therapy with C1-esterase inhibitor concentrate after emergencycoronary surgery for failed PTCA Intensive Care Med (1998) 24: 635–638.
22. Fattouch K., Bianco G., Speziale G. et al. Beneficial effects of C1 esterase inhibitor in ST-elevation myocardial infarction in patients who underwent surgical reperfusion: a randomised double-blind study Eur J Cardiothorac Surg. 2007 Aug;32(2):326-32. Epub 2007 Jun 18.
23. Лазарева Н.Б. и соавт. Влияние Бицизара на выраженность системного воспаления и уровень летальности в условиях экспериментального сепсиса Инфекция в хирургии №4, стр. 45-48, 2007.
24. Caliezi С., Wuillemin W.A., Zeerleder S. et al. C1-Esterase Inhibitor: An Anti-Inflammatory Agent and Its Potential Use in the Treatment of Diseases Other Than Hereditary Angioedema. Pharmacol rev Vol. 52, Issue 1, 91-112, March 2000
25. Caliezi C., Zeerleder S, Redondo M. C1-inhibitor in patients with severe sepsis and septic shock: Beneficial effect on renal dysfunction // CriticalCareMedicinе. – Vol. 30, N. 8. – 2002.
26. Zeerleder S. et al. Administration of C1 inhibitor reduces neutrophil activation in patients with sepsis. Clin Diagn Lab Immunol 2003; 10(4): 529-35.