Главная / Журналы "Традиционная медицина" / 2005 г. №2(5)

ПРЕПАРАТ ДОРМИПЛАНТ В ТЕРАПИИ НЕРВНЫХ БОЛЕЗНЕЙ И ПЕДИАТРИИ

Т. Л. Киселёва, М. А. Дронова
Федеральный научный клинико-экспериментальный центр традиционных методов диагностики и лечения Росздрава (г. Москва)

1. Введение

Любое растительное (галеновое) лекарственное средство (ЛС), в силу своего сложного химического состава и технологии получения, имеет широкий спектр видов фармакологического действия, направленных не только на орган-мишень, но и на сопряженные системы организма [1–3, 6]. Однако при составлении и утверждении в установленном в РФ порядке «Инструкций по медицинскому применению препарата» (далее – «Инструкция») к растительным препаратам эти особенности фитофармацевтических ЛС (да и клинической фитотерапии в целом) практически не учитываются. Как правило, спектр видов фармакологического (терапевтического) действия подобных препаратов, вносимый в «Инструкцию», искусственно сужается в соответствии с МКБ-10 по аналогии с аллопатическими ЛС.

Назначение таких препаратов, безусловно, должно осуществляться в строгом соответствии с утвержденной «Инструкцией», но, с точки зрения традиционной медицины, весьма целесообразным является достоверное информирование врачей и фармацевтических работников о входящих в ЛС растительных ингредиентах и специфике действия фитопрепарата при лечении различных нозологических форм заболевания.

В случае если практический врач не знаком с особенностями метода фитотерапии [6], основами фитохимии и технологии производства галеновых препаратов, к сожалению, он не всегда может правильно оценить наблюдаемые в клинике виды действия того или иного препарата, вполне объяснимые наличием в нем широкого спектра биологически активных веществ (БАВ). Фармацевтические работники, осуществляющие отпуск безрецептурных препаратов из аптек, напротив, имеют достаточно высокую квалификацию в области фармакогнозии, фитохимии и фитотехнологии, однако не всегда могут предложить посетителю аптеки научно обоснованную информацию о результатах и особенностях применения галенового препарата в клинической практике.

Проблема. Общепринятые схемы терапии бессонницы включают в себя бензодиазепины или агонисты бензодиазепиновых рецепторов (зопиклон, золпидем). К наиболее серьезным побочным эффектам от их применения относят развитие лекарственной зависимости и толерантности к препаратам, угнетение дыхательного центра, изменение структуры сна, формирование парасомнии, развитие дневной сонливости и снижение способности к концентрации внимания при длительном приеме препаратов и др. [10, 12, 13, 16, 23, 28].

Учитывая широчайшую распространенность нарушений сна в человеческой популяции (примерно треть взрослого населения страдает разного рода нарушениями сна), актуальной является задача поиска эффективных и безопасных аналогов (в т.ч. растительного происхождения) для лечения бессонницы.

Целью настоящей работы являлось информационно-аналитическое исследование результатов отечественных и зарубежных клинических испытаний препарата Дормиплант (производитель: «Доктор Вильмар Швабе», Германия) в терапии нервных болезней и нарушений сна, а также обоснование возможностей его применения как во взрослой, так и в детской практике при различных нозологических формах заболеваний.

Объектами исследования являлись опубликованные в открытой печати результаты клинических исследований препарата Дормиплант, проведенных в соответствии с требованиями GCP в различных странах мира, в том числе на территории РФ. Особый интерес представляли публикации, содержащие результаты сравнительных исследований Дормипланта с синтетическими ЛС, используемыми в неврологии и психиатрии, подлежащими рецептурному отпуску.

Дормиплант (за рубежом препарат зарегистрирован под названием Euvegal® forte) – растительное ЛС, обладающее, в соответствии с утвержденной в РФ «Инструкцией», седативным действием. Состав препарата: сухой экстракт корней валерианы (160 мг) и сухой экстракт листьев мелиссы (80 мг). Показания к применению (в соответствии с «Инструкцией»): повышенная нервная возбудимость, трудности при засыпании. ЛС разрешено к использованию в РФ у детей с 6-летнего возраста.

2. Обсуждение результатов клинических исследований препарата Дормиплант и его ингредиентов

Историческая справка. Выраженное седативное и снотворное действие экстрактов мяты и мелиссы известны человечеству с древних времен. Более 2000 лет назад экстракт корня валерианы использовали для снятия стресса и коррекции нарушений сна. С середины XVIII века экстракты валерианы и мелиссы широко использовали в качестве снотворных средств в ряде европейских стран, причем благодаря низкой частоте возникновения побочных эффектов, эти препараты отпускались без рецепта врача [10]. Впоследствии целым рядом отечественных и зарубежных научных исследований было подтверждено наличие седативного и снотворного эффектов экстракта валерианы, наряду со слабым противосудорожным и спазмолитическим действием. При этом ни в одном из проведенных исследований не было обнаружено статистически значимых побочных эффектов, даже при 20-кратном превышении рекомендуемой терапевтической дозировки [15, 17, 33, 35].

Экстракт валерианы. Механизм воздействия препаратов валерианы на ЦНС до сих пор остается невыясненным. Некоторые авторы отмечают изменения активности GABA-нейронов [29], другие не исключают возможности воздействия на секрецию мелатонина [27]. Интересные результаты были получены при сопоставлении эффектов валерианы с эффектами синтетических транквилизаторов и снотворных препаратов, таких как бензодиазепины. Эти работы особенно актуальны в условиях постоянно расширяющегося спектра побочных эффектов от приема синтетических снотворных препаратов [15–17, 20, 22, 23, 28].

Ряд зарубежных исследований посвящен изучению влияния экстракта валерианы на структуру сна [8, 10, 12, 20, 21, 31]. В работе F. Donath с соавт. (рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование; 16 пациентов, длительно страдающих бессонницей, средний возраст 49 лет) структуру сна как объективный критерий оценивали с помощью полисомнографии, а субъективные параметры (качество сна, длительность засыпания, утреннее чувство бодрости и др.) изучали с помощью специальных опросников [10]. После однократного применения экстракта не было отмечено изменений ни в структуре, ни в качестве сна. Однако после длительного применения (14 дней) выявлено статистически достоверное улучшение исследуемых параметров по сравнению с плацебо-группой. В структуре сна после приема экстракта валерианы сократилась доля медленноволнового сна (SWS), отмечено улучшение субъективных показателей по сравнению с плацебо: уменьшилось время засыпания, улучшилось качество сна и утреннее самочувствие пациентов. Особо отмечен крайне низкий уровень побочных эффектов – 1 приступ мигрени и 1 обострение гастроэнтерита. Таким образом установлено, что экстракт валерианы оказывает позитивное действие на структуру сна у пациентов с бессонницей и не имеет побочных эффектов, свойственных агонистам бензодиазепиновых рецепторов. По результатам исследования экстракт был рекомендован для терапии бессонницы.

Дормиплант. В работе H. Dressing с соавт. приведены результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по изучению влияния препарата на качество сна у 68 пациентов, страдающих мягкой бессонницей [12]. Пациенты получали по 2 таблетки Дормипланта утром и вечером; прочие снотворные и психотропные препараты отменяли. Регистрировали основные параметры: качество сна, ежедневное самочувствие или мотивационный статус, а также вторичные параметры: время засыпания, общая продолжительность сна, способность к концентрации внимания, эффект последействия и анксиолитический эффект препарата. Основные параметры исследовали с помощью шкал, помещенных в отдельных опросниках, где пациенты утром оценивали каждый параметр по 10-балльной системе. В результате проведенных исследований были получены статистически значимые улучшения основных показателей по сравнению с плацебо-группой. Наиболее выраженный эффект отмечен в субъективном самочувствии пациентов. Во 2-й группе (при хорошей переносимости препарата и отсутствии побочных эффектов) среднее время, необходимое для засыпания, статистически достоверно сократилось с 53,4 мин. до 36,9 мин. (в группе плацебо – 52,7 и 41,7 мин. соответственно). Отмечено увеличение общей продолжительности сна, исчезновение ночных кошмаров. Все эффекты сохранялись в течение 1 недели последующего наблюдения.Показано, что Дормиплант является терапевтической альтернативой лечения бессонницы синтетическими препаратами или может быть использован в качестве дополнения к общей схеме терапии.

Весьма интересным является другое исследование Dressing H. с соавт., в котором впервые эффективность Дормипланта была сопоставлена с эффективностью синтетического препарата для лечения бессонницы (0,125 мг Триазолам) под контролем плацебо группы [13]. Исследование: продолжительность 9 ночей; 20 здоровых добровольцев в возрасте 30–50 лет. Результат: в группе пациентов, получавших Дормиплант, статистически значимо увеличилась продуктивность сна, а также продолжительность стадии глубокого сна, сократилось время засыпания и суммарное время пробуждений за ночь. Эффекты Дормипланта оказались полностью сопоставимыми с эффектами триазолама, но после приема Дормипланта не отмечалось привыкания, дневной сонливости, нарушения концентрации внимания и др. Субъективно все пациенты отмечали улучшение самочувствия уже на следующий день после приема Дормипланта. Таким образом, статистически достоверно была показана сопоставимость терапевтических эффектов Дормипланта и Триазолама при полном отсутствии у Дормипланта побочных эффектов, свойственных бензодиазепинам, т.е. Дормиплант является эффективной и безопасной альтернативой синтетическим препаратам (бензодиазепинам и др.) при лечении различных нарушений сна.

В многоценторовом исследовании Schmidt U. с соавт. была изучена эффективность Дормипланта при лечении психосоматических расстройств. Психосоматический симтомокомплекс включает в себя расстройства сна, гастроинтестинальный синдром, нейроциркуляторные нарушения [30]. Наиболее часто, по данным авторов исследования, в лечении психосоматических расстройств используют транквилизаторы (предпочтительно, бензодиазепины), вызывающие привыкание, значительно угнетающие когнитивные функции (особенно у детей и пожилых) и снижающие интерес к жизни, однако значимой альтернативой синтетическим психомиметикам являются растительные препараты, обладающие хорошей переносимостью и не имеющие перечисленных побочных эффектов. В исследование брали пациентов с жалобами на повышенную эмоциональность (91,0%), нарушения сна (82,2%), утомляемость (75,3%) и тревожность (53,1%). В качестве растительного препарата использовали Дормиплант по 1–2 таблетки дважды в день в течение 4 недель.В результате терапии Дормиплантом получено статистически значимое улучшение состояния пациентов (табл.).

Кроме того, в результате применения Дормипланта значительно уменьшилась частота возникновения таких психовегетативных расстройств, как головные и сердечные боли различного генеза, люмбальные боли, гастроинтестинальные расстройства, приливы и потливость.

Таким образом было показано, что препарат Дормиплант эффективен при лечении психосоматических расстройств и, наряду с седативным, обладает анксиолитическим и мягким спазмолитическим действием, то есть является реальной альтернативой синтетическим транквилизаторам.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Albrecht M. с соавт. не обнаружено влияния Дормипланта в рекомендуемых дозировках на способность управления автомобилем, а также на психомоторные функции и умственные способности при приеме алкоголя (то есть, в отличие от транквилизаторов, препарат не потенцирует эффект алкоголя) [7].

3. Обсуждение результатов клинических исследований препарата Дормиплант и его ингредиентов в детской практике

Вопрос поиска безопасного аналога синтетическим транквилизаторам особенно остро стоит в педиатрии, поскольку побочные эффекты психомиметиков (угнетение когнитивных функций, снижение способности к концентрации внимания и др.) считаются недопустимым в клинике детских болезней. Достаточно распространенной проблемой в детском возрасте являются неврозы, неврозоподобные расстройства, а также нарушения сна, которые наиболее часто связаны с повышенными нагрузками и дефицитом физической активности. Эти расстройства носят функциональный характер и не нуждаются в жесткой медикаментозной коррекции. Учитывая широкую распространенность нарушений сна у детей и наличие побочных эффектов от применения синтетических снотворных средств (целесообразность приема которых в данном случае весьма сомнительна), актуальным является поиск растительных седативных препаратов.

Согласно мнению большинства клиницистов, наиболее часто у детей возникают проблемы с засыпанием [9,24–26], причем максимальная частота такого рода проблем приходится на ранний возраст и постепенно уменьшается с увеличением возраста ребенка.

Экстракт валерианы. Работа A.J.P.Francis с соавт. посвящена нарушениям сна у детей с интеллектуальным дефектом [14], поскольку именно у них возникают наибольшие трудности при подборе седативной терапии [14, 34]. Проведенные исследования показали, что в целом нарушения сна у таких детей имеют ту же природу, что и у нормально развивающихся детей. В исследование было вовлечено 5 детей в возрасте 7–14 лет с IQ < 70, страдающих расстройствами сна. Дети получали таблетки, содержащие по 500 мг высушенного и измельченного корня валерианы в дозе 20 мг/кг массы, за 1 час до сна. Для достоверности полученных результатов каждый ребенок в течение 8 недель попеременно получал действующий препарат или плацебо. В качестве оцениваемых параметров были выбраны время, необходимое для засыпания, общее время бодрствования за ночь и качество сна. Родители детей были проинструктированы как вести специальные шкалы, в которых отмечались указанные параметры. В результате проведенного исследования, были обнаружены статистически значимые терапевтические эффекты корня валерианы. По сравнению с плацебо сократилось общее время бодрствования за ночь, увеличилась общая продолжительность сна и улучшилась родительская оценка качества сна.

Результаты целого ряда исследований по изучению эффективности применения экстракта корня валерианы и препаратов на его основе при нарушениях сна у детей [9, 10, 11, 18, 19, 32, 34], позволяют считать их эффективными, хорошо переносимыми и безопасными для применения в детской практике. Экстракционные препараты на основе корня валерианы обладают не только седативным, слабым противосудорожным, но и мягким анксиолитическим действием, что особенно важно в терапии детских страхов. Кроме того, в исследованиях была показана способность таких ЛС позитивно влиять на структуру сна у детей.

Дормиплант. Помимо перечисленных проблем, в современной неврологии нерешенной остается проблема купирования тиков у детей, которые по данным большинства авторов являются наиболее распространенной формой гиперкинезов детского возраста. Наиболее часто в терапии тиков используют психотропные и нейролептические препараты, вызывающие гиперсомнию и ряд осложнений эндокринного и экстрапирамидного характера. Учитывая серьезность осложнений и неоднозначность результатов пролонгированной общепринятой терапии тиков, на сегодняшний день актуальным остается поиск натуральных и безопасных аналогов препаратов для лечения детских гиперкинезов.

В исследовании Лобова М.А. с соавт., проведенном на базе МОНИКИ им. Владимирского, оценивали эффективность применения Дормипланта у 20 детей (от 5 до 12 лет) с острыми (6 детей) и персистирующими (14 детей) тиками [5]. Все дети получали Дормиплант по 1 таблетке 2–3 раза в день в сочетании с Глицином в течение 2 месяцев. За время исследования не было выявлено каких-либо побочных эффектов препарата. После проведенного лечения удалось добиться прекращения тикозных гиперкинезов у 5 детей с острыми тиками; у 3 детей с персистирующими тиками была достигнута стойкая ремиссия. У 6 детей значительно уменьшилась частота возникновения тиков. Наибольшая эффективность препарата выявлена в отношении тиков легкой степени – единичных в покое и при нагрузке. На основании результатов данного исследования препарат Дормиплант может быть показан в качестве монотерапии при тикозных гиперкинезах легкой степени, а также в качестве дополнения к другим психотропным средствам при лечении тяжелых тикозных расстройств [5].

Другим часто встречающимся расстройством в неврологии детского возраста является минимальная мозговая дисфункция (ММД), которая рассматривается как особая форма функциональной незрелости мозга [4]. Одним из распространенных проявлений ММД является синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), приводящий к нарушению социальной адаптации ребенка и снижению успеваемости в школе. Традиционные схемы медикаментозной коррекции ММД и СДВГ включают антидепрессанты, стимуляторы ЦНС, нейролептики, ноотропы.

На настоящий момент важным остается вопрос о возможности коррекции такого рода неврологических расстройств у детей с помощью ЛС растительного происхождения. На базе МОНИКИ было проведено исследование по оценке эффективности препарата Дормиплант в коррекции СДВГ [4]. В исследование были включены 20 детей в возрасте 7–9 лет с СДВГ и сопутствующими нейро-психологическими расстройствами (астено-невротические нарушения, головные боли напряжения, тики и нарушения сна). Практически все дети испытывали затруднения при обучении в школе.

Все дети в течение 2 месяцев получали Дормиплант по 1 таблетке 2–3 раза в день в сочетании с Глицином. При этом не было обнаружено никаких побочных эффектов от применения препарата. У 15 детей из 20 отмечались улучшение характеристик поведения, регресс гиперактивности и импульсивности, улучшение показателей памяти и внимания. В ходе исследования для объективной оценки сферы внимания использовался тест Бурдона. Исходно индекс точности составлял 14,7 ± 2,4, на момент завершения исследования данный показатель составил 21,3 ± 3,1 и свидетельствовал о статистически достоверном улучшении показателей внимания. У 10 детей улучшилась успеваемость в школе. Особо следует отметить факт исчезновения нейро-психологических расстройств у всех детей, принимавших Дормиплант по указанной схеме.

Данные ЭЭГ свидетельствовали о тенденции к возвращению показателей к возрастной норме, а также к восстановлению зонального распределения ритмики у большинства детей. Так, до приема Дормипланта показатели ЭЭГ соответствовали возрастной норме только у 4 детей, после окончания курса применения препарата нормальные параметры ЭЭГ регистрировались у 8 детей.

Таким образом, были выявлены: 1) отчетливый седативный и умеренный релаксирующий эффекты препарата Дормиплант при полном отсутствии каких-либо побочных реакций; 2) позитивное влияние препарата на когнитивные функции (память, внимание, интеллект) у детей, что делает его практически незаменимым у детей с плохой успеваемость в школе. Исходя из результатов проведенного исследования, Дормиплант может рассматриваться как эффективный и безопасный препарат для лечения астено-невротических расстройств у детей, а также коррекции нарушений поведения при СДВГ. Авторы публикации считают возможным применение препарата как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими психотропными и нейрометаболическими средствами.

4. Выводы

1. Дормиплант – растительный препарат на основе экстрактов валерианы и мелиссы, обладающий, по данным клинических исследований, выраженным седативным, снотворным и мягким анксиолитическим действием; может служить реальной альтернативой синтетическим транквилизаторам при лечении различного рода нарушений сна и психосоматических расстройств у взрослых.

2. Доказана способность препарата позитивно влиять на структуру сна, улучшая утреннее самочувствие пациентов. Ни в одном из исследований не выявлено статистически значимых побочных эффектов от приема препарата, даже при 20-кратном превышении рекомендуемой терапевтической дозировки.

3. Статистически достоверно показана сопоставимость терапевтических эффектов Дормипланта и бензодиазепинов при отсутствии у него побочных эффектов, свойственных бензодиазепинам. Не обнаружено влияния Дормипланта в рекомендуемых дозировках на способность управления автомобилем, а также на психомоторные функции и умственные способности при приеме алкоголя.

4. Препарат имеет реальные перспективы для применения в педиатрии:
– обладает седативным, анксиолитическим, релаксирующим, противосудорожным и легким спазмолитическим эффектами;
– оказывает позитивное воздействие на структуру сна и на когнитивные функции (память, внимание, интеллект) у детей;
– может быть показан в качестве монотерапии при тикозных гиперкинезах легкой степени, а также в качестве дополнения к другим психотропным средствам при лечении тяжелых тикозных расстройств;
– является эффективным и безопасным препаратом для лечения астено-невротических расстройств у детей, а также коррекции нарушений поведения при СДВГ;
– научно обоснованным является его применение в качестве монотерапии при перечисленных расстройствах, а также в сочетании с другими психотропными и нейрометаболическими средствами.

Литература

1. Киселева Т.Л. История, современное состояние и перспективы развития фитотерапии // Гомеопатия и фитотерапия в лечении сердечно-сосудистых болезней/ Под ред. Т.Л. Киселевой, А.А. Карпеева. – М.: Мосгорпечать, 1997. – Т. 1. – С. 77–112.
2. Киселева Т.Л. Разработка методологических подходов к созданию лекарственных средств природного происхождения на основе опыта традиционной медицины России // Автореф. докт. дисс. – СПб, 2000. – 44 с.
3. Киселева Т.Л., Карпеев А.А. Некоторые общие правила, преимущества, показания и ограничения к фитотерапии// Гомеопатия и фитотерапия в лечении сердечно-сосудистых болезней/ Под ред. Т.Л. Киселевой, А.А. Карпеева. – М.: Мосгорпечать, 1997. – Т. 1. – С. 130–134.
4. Лобов М.А., Котов С.В. Применение препарата «Дормиплант» в коррекции синдрома дефицита внимания с гиперактивностью // Вестник практической неврологии. – 2003. – № 7. – С. 18–22.
5. Лобов М.А., Котов С.В. Применение препарата «Дормиплант» при тикозных гиперкинезах у детей // Вестник практической неврологии. – 2003. – № 7. – С. 23–27.
6. Министерство здравоохранения Российской Федерации: Фитотерапия// Карпеев А.А., Киселева Т.Л., Коршикова Ю.И. и др./ Методические рекомендации № 2000/63, утв. 26.04.2000 г. – М.: Изд-во НПЦ ТМГ МЗ РФ, 2000. – 28 с.
7. Albrecht M., Berger W., Laux P. Psychopharmaceuticals and traffic safety. The influence of Euvegal® forte on driving ability and combinations effects with alcohol // Allgemeine Medizin. – 1995. – Vol. 71. – P. 1215–1225.
8. Balderer G., Borbely A.A. Effect of valerian on human sleep// Psychopharmacology. – 1985. – 87. – Р. 406–409.
9. Bartlett L.В., Rooney V., Spedding S. Nocturnal Difficulties in a population of mentally handicapped children// Br. J. Med. – 1985. – Vol. 31. – Р. 54–59.
10. Donath F., Quispe S., Diefenbach K. Critical evaluation of the effect of valerian extract on sleep structure and sleep quality// Pharmacopsychiatry. – 2000. – Vol. 33. – P. 47–53.
11. Dorn M. Efficacy and tolerability of valerian versus oxazepam in non-organic and nonpsychiatric insomnia: a randomised, double-blind comparative clinical study// Forsch. Komplementдrmed. Klass. Naturheilkunde. – 2000. – Vol. 7. – P. 79–84.
12. Dressing H., Kohler S., Muller W. E.Improvement of sleep quality with a high-dosevalerian/lemon balm preparations// Psychopharmakotherapie. – 1996. – Vol. 3. – P. 123–130.
13. Dressing H., Riemann D., Low H. Insomnia: Are valerian/balm combinations of equal value to benzodiazepine?// Therapiewoche. – 1992. – Vol. 42. – P. 726–736.
14. Francis A.J.P., Dempster R.J.W. Effect of valerian, Valeriana edulis, on sleep difficulties in children with intellectual deficits: randomized trial// Phytomedicine. – 2002. – Vol. 9. – P. 273–279.
15. Gyllenhaal C., Merat S.L., Davia Peterson S. Efficacy and safety of herbal stimulants and sedatives in sleep disorders// Sleep Med. – 2000. – Rev. 4. – Р. 229–251.
16. Hajak G., Clarenbach P., Fischer W. Zopiclone improves sleep quality and daytime well-being in insomniac patients: comparison with triazolаm, flunitrazepam and placebo// Clin.Psychopharmacol. – 1994. – Vol. 9. – Р. 251–261.
17. Herberg K.W. Testing of psychotropic herbaceous agents: Alternative to psychopharmacotherapy// Therapiewoche. – 1994. – Vol. 44. – P. 704–713.
18. Hintelmann C. Sleep disorders in children under the age of 12. Observational study of high-dose valerian root extract// Phytotherapie. – 2002. – Vol. 23. – P. 60–61.
19. Kuhlmann J. et al. The influence of valerian treatment on reaction time, alertness, and concentration in volunteers// Pharmacopsychiatry. – 1999. – Vol. 32. – P. 235–241.
20. Leathwood P. D., Chauffard F. Aqueous extract of valerian reduces latency to fall asleep in man// Planta Med. – 1985. – Vol. 51. – P. 144–148.
21. Leathwood P.D., Chauffard F., Heck E. Aqueous extract of valerian root improves sleep quality in man// Pharmacol. Biochem. and Behav. – 1982 – Vol. 17. – Р. 65–71.
22. Morazzoni P., Bombardelli E. Valeriana officinalis: Traditional use and recent evaluation of activity// Fitoterapia. – 1995. – Vol. 66. – P. 99–112.
23. Noble S., Langtry H.D., Lamb H.M. Zopiclone. An update of its pharmacology, clinical efficacy and tolerability in the treatment of insomnia// Drugs. – 1998. – Vol. 55. – Р. 277–302.
24. Richman N. A community survey of one and two year olds with sleep disruptions// J. Acad. Child. Psychiatry. – 1981. – Vol. 20. – P. 281–291.
25. Richman N. Recent Progress in understanding and treating sleep disorders// Adv. Devel. Behav. Pediat. – 1986. – Vol. 7. – P. 45–63.
26. Richman N., Stevenson J. E., Graham P. J. Prevalence of behavioral problems in 3 year old children: An epidemiological study in London Borough// J. Child. Psychol. Psychiatry. – 1975. – Vol. 16. – P. 277–287.
27. Rodenbeck A., Simen S., Cohrs S., Jordan W. Veranderte Schlafstadienstruktur als Hinweis auf GABAerge Wirkung eines Baldrianhopfen-Praparates bei Patienten mit psychophysiologischer Insomnie// Somnologie. – 1998. – Vol. 2. – Р. 26–31.
28. Ruther E., Clarenbach P., Hajak G. Zopiclon bei Patienten mit Schlafstorungen, Emflusse auf Schlafqualitat und Tagesbefinden im Vergleich zu Flunitrazepam, Triazolam und Placebo// Munch. Med. Wochenschr. – 1992. – Vol. 46. – Р. 753–757.
29. Santos M.S., Ferreira F., Fara C., Pires E., Carvalho A.P., Cunha A.P., Macedo T. The amount of GAB present in aqueous extract of valerian is sufficient to account for (H3)GABA release in synaptosomes// Planta med. – 1994. – Vol. 60. – P. 475–477.
30. Schmidt U., Krieger W. Psychosomatic and psychological disturbances: Valerian and Balm instead of synthetic psychopharmaceuticals// Reprint: 14. Jahrgang/Year, Heft/Issue No. 1/ 1992, Seiten/pages 15-19, (publ.) Verlag Kirchheim, Mainz, FR Germany.
31. Schulz H., Stolz C., Muller J. The effect of valerian extract on sleep polygraphy in poor sleepers: а pilot study// Pharmacopsychiatry. – 1994. – Vol. 27. – Р. 147–151.
32. Vorbach E.U. et al. Treatment of insomnia: efficacy and tolerability of a valerian root preparation// Psychopharmakotherapie – 1996. – Vol. 3. – P. 109–115.
33. Wagner J., Wagner M.L., Hening W.A. Beyond benzo-diazepines: alternative pharmacological agents for the treatment of insomnia// Ann.Pharmacother. – 1998. – Vol. 32. – Р. 680–691.
34. Wiggs L., Stores G. Severe sleep disturbances and daytime challenging behaviour in children with severe learn-ing disabilities//J. Intellect. Disabil. – 1996. – Res. 40. – Р. 518–528.
35. Willey L.В., Mady S.P., Cobaugh D.J., Wax P.M. Valerian overdose: A case report// Vet. Human Toxicol. – 1995. – Vol. 37. – P. 364–365.